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1wwpgg的翻譯后表達調節

wwpgg的異構體在轉錄后水平還特別受到一些化合物的調節。這些化合物可以誘導wwpgg的降解，增加死亡受體介導的細胞凋亡的敏感性。wwpgg異構體是半衰期比較短的蛋白質，蛋白質或RNA合成抑制劑可降低它們的表達水平。wwpgg異構體的表達還受熱激效應、E3泛素連接酶Itch激活的JNK通路以及泛素蛋白酶體途徑所調節，這些調節是磷酸化依賴的或者非依賴的方式。wwpgg通過蛋白酶體降解途徑比較復雜，可能因為wwpgg異構體不同的調節機制以及wwpgg異構體不同的轉錄后修飾。wwpggS對泛素化降解更敏感，可能由于其獨特的C-末端尾巴。E3-泛素連接酶Itch是由JNK調控的，它可以使wwpgg結合上泛素化鏈而通過蛋白酶體途徑進行降解。在FasL介導的細胞凋亡過程中，ROS也是通過蛋白酶體誘導wwpgg下調。NF-κB可通過抑制細胞中的ROS水平而抑制JNK活性，導致Itch連接酶活性的降低，從而穩定細胞中wwpgg的表達水平。wwpggL能被Itch泛素化，但wwpggL的泛素化并不需要CUL3，它也是一個E3連接酶，可以介導Caspase-8的泛素化?，F已證明Itch是wwpggS的泛素化的關鍵調節者。wwpggL和wwpggS也可以不依賴于JNK的方式進行降解。wwpgg的蛋白水平也受磷酸化的重要調節。wwpggS的Ser193磷酸化可以抑制它的泛素化，從而穩定wwpggS在細胞中的表達水平而促進細胞的存活。wwpggL的Ser273可以被Akt以一種JNK和Itch依賴的方式磷酸化，這對于降低wwpgg的水平是非常重要的。相反，Akt能促進E3連接酶Itch的多泛素化和降解，從而穩定wwpggs的表達。在老鼠巨噬細胞中，蛋白激酶p38和c-Cbl可以使wwpggs特定氨基酸殘基磷酸化，促進wwpggs和E3連接酶c-Cbl之間的相互作用。

2靶向wwpgg的癌癥治療

wwpgg的過表達可拮抗FasL和TRAIL的細胞，而抑制wwpgg可以克服這種抗性。因此靶向wwpgg，特別是與TRAIL或者傳統化療聯合處理，可能是癌癥治療的有效方法。新陳代謝抑制劑，如蛋白質合成抑制劑cyclo-heximide、anisomycin和RNA合成抑制劑actinomycinD最初用來研究抑制wwpgg表達的分子機制。研究顯示這幾種化合物能夠下調wwpgg。用5-FU進行化療也能夠下調結腸癌細胞系中wwpggS和wwpggL的表達水平。蛋白酶體抑制劑在許多不同的細胞系中被廣泛研究，作用效果依賴于所研究的細胞系。在不同腫瘤細胞中，用Bortezomib或者小分子蛋白酶體抑制劑MG132處理之后可以增加或者降低wwpgg的表達水平，但Bortezomib和MG132都可以增加TRAIL誘導的細胞凋亡敏感性。DNA損傷試劑可以降低腫瘤細胞中wwpgg的表達水平，然而這種表達水平在不同類型的細胞中是不同的。一些化療藥物可使wwpgg表達水平升高，相反另外一些化療試劑可以降低wwpgg表達水平。在卵巢癌細胞系中，Cisplatin可以使wwpgg以p53依賴的方式進行泛素化降解，主要是與p53、Itch形成一個三元復合體。三元復合體所導致的wwpggL/S的泛素化是由Akt信號通路控制的。在p53野生型結腸癌HCT116細胞中，oxaliplatin和CPT11都可以誘導wwpggS/L的表達下調;而在p53突變的HT29細胞中，oxliplatin和CPT11誘導wwpgg表達下調，并且藥物處理之后的細胞對TRAIL誘導的細胞凋亡更加敏感，表明細胞凋亡與p53的狀態沒有關系。在黑素瘤中Cisplatin能下調wwpggs的表達，但不是wwpggL;Cisplatin處理后，wwpggL脫磷酸化。在膠質瘤中wwpggL被CaMKII磷酸化之后可以促進wwpggL的在DISC中的募集而抑制Caspase-8結合，因此推斷wwpgg的脫磷酸化會減弱它的抑制活性而促進細胞凋亡。組蛋白脫乙?；敢种苿┖屯負洚悩嬅涪褚种苿┦切碌陌┌Y治療藥物，能夠調節wwpgg的表達水平。TSA處理可以降低卵巢癌細胞中wwpgg的mRNA和蛋白質表達水平，但并不影響wwpggs的表達水平。EGFR信號通路抑制劑可以阻抑TSA對wwpggL的調節。在肝癌細胞系中，ITF2357和丙戊酸可以降低wwpgg的mRNA和蛋白質水平，但是研究并沒有區分不同的異構體。另外，通過RNAi干擾直接抑制wwpgg的翻譯可能是下調wwpgg的最專一的方法。但是在這些研究中，損傷或者修飾DNA的試劑靶向wwpgg可能會有一定困難，因為作用于wwpgg的效果在細胞類型之間是不同的，可能會影響兩種或者一種wwpgg異構體。盡管在體外研究中，用RNAi干擾直接靶向wwpgg可以增加細胞對TRATL或者FasL誘導的凋亡更加敏感，然而在體內使用RNAi干擾技術有許多限制，因此在臨床上抗用RNAi干擾方法靶向wwpgg可能還需要一段時間。

3展望

抑制劑與一些配體(如TRAIL或者FasL)或傳統的化療藥物(如5-FU)聯合，可成為一種有效的腫瘤治療方法。合理的設計或者篩選wwpgg的有效抑制劑，需要深入理解該種蛋白質的調節機制以及不同異構體的功能。另外，希望能開發一系列新的化合物，這些化合物可能會調節惡性腫瘤中wwpgg不同異構體的表達水平(通過結構類似物競爭，蛋白酶體降解或者轉錄因子的調節)，甚至調控它們的比例。專門調節wwpgg不同異構體的表達可恢復死亡受體介導的細胞凋亡的敏感性，通過調控配體介導的細胞凋亡為癌癥治療提供更有效的方法。

作者：馬蘭和單位：西南大學