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本文作者：牛廣增范玉香陳海婷作者單位：滄州市中心醫(yī)院眼一科

LASIK術中角結膜上皮損傷和術后角膜表面輪廓改變的相關研究

1角膜完整性的損傷。LASIK術后早期，角膜上皮細胞微絨毛和微皺壁損傷、角膜上皮脫落和缺損、術后角膜曲率改變、角膜表面不規(guī)則性增加等因素均會降低淚液分泌量和淚膜的穩(wěn)定性，嚴重者可導致術后干眼癥［17-19］。淚液分泌量和BUT是LASIK術后角膜損傷修復的重要評價指標，二者不僅能夠反映術后干眼癥的嚴重程度，而且能夠間接評價術后角膜表面損傷的修復程度［20］。Shrestha等［21］研究發(fā)現(xiàn)LASIK術后1d、1個月淚液分泌量和BUT較術前減少。

2角膜表面淚膜的損傷。LASIK術后角膜神經(jīng)損傷導致角膜知覺下降，提高了角膜淚液反射弧的閾值，使術后反射弧產(chǎn)生沖動減少而致反射性淚液分泌減少。角膜知覺減退引起瞬目減少，進而影響淚膜重建，降低淚膜穩(wěn)定性。有學者認為，瞬眼動作是淚膜重建的基礎，而瞬眼次數(shù)與角膜中央知覺呈正相關［22］。角膜傷口、負壓環(huán)的負壓吸引和板層刀的旋轉(zhuǎn)摩擦均會導致角膜上皮表面微絨毛、微皺壁、脊樣突起的損傷，使淚液中黏蛋白無法吸附，術中結膜杯狀細胞的損傷也不利于淚膜的形成和維持［23］。

3藥物的影響。LASIK術后角膜表面彎曲度改變、中央角膜表面變平、規(guī)則性下降均會導致淚膜無法均勻分布［24］，而使BUT縮短，造成術后眼干、眼澀、異物感等干眼癥狀的出現(xiàn)。術后眼液的應用也會損傷角結膜上皮及眼表微環(huán)境，使干眼癥狀程度加重，如糖皮質(zhì)激素眼液可引起角膜上皮細胞分裂能力低下，角膜呼吸代謝減少，膠原酶活性增強;眼液中的防腐劑可對眼表上皮細胞產(chǎn)生毒性，使細胞膜的滲透性發(fā)生改變，造成眼表上皮點狀剝脫，影響淚膜的結構和穩(wěn)定。

角膜損傷中神經(jīng)生長因子相關研究

1神經(jīng)生長因子概述。神經(jīng)生長因子是一種小分子多肽類神經(jīng)營養(yǎng)因子，不僅對角膜神經(jīng)的分化、生長、再生起著至關重要的作用［25］，而且能夠促進角膜上皮細胞的增生和移行［26-27］，并能調(diào)節(jié)角膜緣干細胞的分化和增生。已有研究顯示，NGF可通過刺激多種神經(jīng)肽及其他生長因子的釋放來加快受損角膜神經(jīng)和基質(zhì)的修復［28-29］。早期有學者應用原位雜交基因探針技術發(fā)現(xiàn)角膜上皮細胞、內(nèi)皮細胞、角膜緣干細胞及基質(zhì)細胞均能合成分泌NGF，同時本身也存在NGF受體［30］。近期有學者運用免疫組織化學等技術對活體角膜研究發(fā)現(xiàn):人角膜上皮損傷后上皮細胞結合的NGF數(shù)量明顯增加［31］。因此人們推斷，NGF合成與分泌的變化情況與角膜創(chuàng)傷有關，角膜創(chuàng)傷可能導致角膜組織中NGF合成分泌反射性增加，角膜組織中NGF的含量可能影響角膜創(chuàng)傷后傷口的愈合和神經(jīng)的再生修復。Kruse等［32］通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，NGF能夠促進體外培養(yǎng)的兔角膜上皮細胞以及角膜緣干細胞克隆的有絲分裂，加速其生長與分化。安曉燕等［33］研究表明:NGF在體外研究中可有效促進培養(yǎng)兔角膜緣干細胞的生長。Lambiase等［29］通過自制的NGF滴眼液進行臨床研究發(fā)現(xiàn)，NGF對于神經(jīng)營養(yǎng)性及自身免疫性角膜潰瘍有效，而且對青光眼視神經(jīng)也有保護作用。Cellini等［34］通過眼前段光學相干斷層掃描儀觀察白內(nèi)障術后患者角膜傷口厚度及內(nèi)皮、基質(zhì)情況來評估NGF的作用，結果顯示:NGF能夠加速角膜傷口的愈合速度。

2淚液中NGF的相關研究。隨著LASIK術后干眼癥病因和形成機制的逐漸清晰和明確，角膜神經(jīng)的損傷修復已越來越被廣大眼科醫(yī)師重視。NGF與LASIK術后角膜損傷恢復的相關研究也逐漸增多。Joo等［35］研究發(fā)現(xiàn)LASIK術后應用NGF的實驗組兔角膜敏感度恢復程度明顯優(yōu)于同時期對照組，從而推測LASIK術后應用NGF有利于角膜神經(jīng)恢復。朱丹丹等［36］用NGF注射液稀釋后給LASIK術后患者滴眼10d，發(fā)現(xiàn)術后6個月時用藥組角膜神經(jīng)密度高于對照組，說明NGF有促進角膜神經(jīng)恢復的作用。人體自身多個眼部組織可以合成分泌NGF，LASIK術后淚液中NGF的含量變化可反映人體自身合成分泌情況，因此有學者觀察淚液中NGF的含量變化情況推斷NGF在角膜損傷恢復過程中所起作用和機制，但目前各學者相關研究結果并不一致。曹雨金等［37］研究發(fā)現(xiàn)，LASIK術后早期角膜淚液中NGF含量降低，隨時間延長逐漸恢復，于術后30d左右恢復至正常水平。他們分析可能是LASIK術后角膜神經(jīng)密度減少造成NGF合成分泌減少。而Lee等［38］研究結果與之相反，認為LASIK術后1d、1周、1個月淚液中NGF含量水平較術前增高，并分析認為LASIK是一種角膜創(chuàng)傷性手術，術后角膜上皮細胞移行再生、前基質(zhì)細胞活化轉(zhuǎn)化為成纖維細胞、上皮下神經(jīng)叢的再生修復等一系列過程均可能導致NGF反射性分泌增多，保持角膜組織和淚液中的高濃度，有利于角膜損傷組織的修復。關于NGF藥物的濃度問題也有相關的報道。安曉燕等［33］研究表明，NGF可有效促進培養(yǎng)角膜緣干細胞的生長，培養(yǎng)的合適濃度為10～100μg•L－1;而朱丹丹等［36］用自制100μg•L－1NGF粉劑水溶液滴眼，觀察LASIK術后角膜神經(jīng)恢復情況，結果顯示術后6個月時對角膜神經(jīng)有促進作用，但術后1～3個月時不明顯，考慮可能和濃度有關。目前對NGF的研究主要集中在其治療療效上，而對其副作用和毒理學研究尚未見相關報道。

LASIK術后干眼癥的相關預防和治療

1減少角膜損傷、合理應用藥物。目前預防和治療LASIK術后干眼癥主要有以下幾個方面:(1)術中輕柔操作，將負壓環(huán)、板層刀對角膜表面的損傷減少到最低。術中盡量保留寬的角膜瓣蒂;合理設計角膜切削區(qū)的大小，盡量減少角膜基質(zhì)切削量，減少角膜神經(jīng)的損傷。有報道稱顳側角膜瓣蒂可部分緩解干眼癥［39］。(2)術后盡量應用不含防腐劑的滴眼液，如倍然、瀟萊威等。LASIK術后角膜知覺恢復需一段時間，在知覺恢復前，應注意對角膜的保護，術后術眼淚液分泌量減少、淚膜不穩(wěn)定引起眼干、眼澀等不適可以選擇人工淚液替代治療。(3)應用促角膜上皮生長及神經(jīng)生長的藥物，加快角膜組織的修復［40-41］。

2角膜瓣蒂位置和寬度的選擇。目前也有觀點認為，干眼癥的發(fā)生及持續(xù)時間與角膜瓣的位置和寬度有關。其理論基礎為上方蒂的角膜瓣保留的神經(jīng)纖維少，提供角膜神經(jīng)再生的渠道也較鼻側和顳側蒂的少，術后角膜知覺降低更加嚴重，需要更長時間恢復。角膜瓣蒂的寬窄影響殘留神經(jīng)纖維的多少［12］。Lee等［42］觀察發(fā)現(xiàn)，LASIK術后2個月上方蒂組比鼻側蒂組BUT和基礎淚液分泌量都顯著下降。Vroman等［10］認為，鼻側蒂組和顳側蒂組基礎淚液分泌量術后1周較術前明顯減少，術后1個月恢復到術前水平;兩組差異無統(tǒng)計學意義;BUT術后1周、1個月、3個月時明顯縮短，術后6個月時恢復到術前水平。

3促進角膜神經(jīng)再生。為了盡快緩解干眼癥，在LASIK術后角膜神經(jīng)再生方面，一些學者除了應用促神經(jīng)生長藥物外，也做了一些其他嘗試。Ghaf-fariyeh等［43］把LASIK術后患者20例40眼任選一眼經(jīng)皮用20Hz電刺激60min，另一眼作為對照，然后選取角膜瓣上5個點、角膜瓣外4個點作為知覺觀測點，測定術前、術后1d、1周、1個月、3個月各點知覺并進行比較，結果發(fā)現(xiàn)術后3個月時試驗組較對照組顯著提高了角膜知覺，因此推斷電刺激加快了角膜神經(jīng)的再生而致角膜知覺提高。Rao等［44］用患者自體血清滴眼(8次•d－1)，結果顯示全部患眼角膜知覺顯著提高，上皮下神經(jīng)叢密度、長度都較治療前顯著增加、增長，且還認為術后角膜知覺減退和干眼癥的發(fā)生與淚液中NGF水平相關。因此，淚液的減少會進一步加重角膜知覺的減退或者影響角膜知覺的恢復。